Les différents traitements

1. Principales chimiothérapies utilisés dans le traitement du mélanome

Chimiothérapies
Administration 		Principaux effets secondaires
Dacarbazine Déticène® (alkylant)
IVL à l’abri de la lumière 		Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Fotémustine Muphoran® (alkylant , nitroso-urée)
IVL 1 heure 		Myélotoxicité : leucopénie, anémie thrombopénie.
Hépatiques : élévation des transaminases, phosphatases alcalines ou supérieur
Digestifs : vomissements, diarrhées
Cisplatinium Cisplatine® (Alkylant, organoplatine)
IVL 4 heures, entourée d’une hyperhydratation 		Rénaux+++ : insuf. rénale/nécrose tubulaire (importance de l’hyperhydratation)
Digestifs : nausées, vomissements+++
Neurologiques : neuropathie, hypoacousie
Myélotoxicité : leucopénie, anémie thrombopénie.
Carboplatine Paraplatine® (Alkylant)
IVL 		Neurologiques : neuropathie, hypoacousie
Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Vindésine Eldisine® (poison du fuseau, vinca-alcaloïde)
IV 		Neurologiques : neuropathie périphérique ++, iléus paralytique.
Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Bronchospasme
Temozolomide Temodal®
Per os à jeûn 		Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Bléomycine Bléomycine®
IVL 		Fibrose pulmonaire
Réactions hyperthermiques atténuées par la prise d’antihistaminiques
Vincristine Oncovin®
Intratubulaire 		Neurologiques : liés à la dose totale et au rythme d’administration.

2. Interféron alpha : Roféron® ou Introna®

Présentation Seringues pré-remplies ou stylos, à conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).
Administration Voie sous-cutanée par une IDE (ou éventuellement par le patient s’il le souhaite et après avoir été formé).
Effets secondaires Ils sont en général plus importants en début de traitement puis tendent à diminuer spontanément, mais ils sont très variables d’un patient à l’autre.
Les effets secondaires les plus fréquents sont :
  • Syndrome pseudo-grippal : fatigue, fièvre, douleurs articulaires et musculaires, sueurs, tremblements. Ces effets surviennent essentiellement en début de traitement (environ 6 heures après l’injection) et sont très nettement atténués par la prise de paracétamol.
  • fatigue, diminution de l’appétit
  • rougeur ou induration au point d’injection

Plus rarement peuvent survenir :
  • Troubles digestifs : nausées, modification du goût, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée…
  • Troubles cardiovasculaires : hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque et beaucoup plus rarement : insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
  • Troubles neurologiques et psychiques : vertiges, troubles visuels, perte de mémoire, troubles de l’attention, modification de l’humeur, dépression, idées suicidaires.
  • Altérations du foie
  • Perturbations du sang : anémie (baisse des globules rouges), thrombopénie (baisse des plaquettes), leucopénie (baisse des globules blancs).
  • Troubles sexuels : baisse de la libido, impuissance.
Cette liste n’est pas exhaustive. Pour plus d’information, vous pouvez vous référer à la notice ou au Vidal.
Surveillance biologique préthérapeutique, puis en moyenne tous les 3 mois, (mais plus rapprochée à fortes doses) :NFS, ionogramme, urée , créatinine, SGOT, SGPT, Ph alcalines, gGT. Les « limites » biologiques habituellement fixées sont :
  • Hémoglobine
    		• > 8g/dl
  • Polynucléaires neutrophiles
    		• > 800 / mm3
  • Plaquettes
    		• > 50.000/ mm3
  • Transaminases
    		• < 4 fois Normale
    A partir de ces limites il convient d’arrêter l’interféron jusqu’au retour à la normale, puis d’essayer de reprendre le traitement à la même dose.
    Si l’anomalie biologique est majeure ou récidive à la reprise du traitement, on peut discuter de reprendre l’interféron à une dose inférieure de 50 % . Si malgré cette diminution de dose l’anomalie se reproduit on arrêtera alors définitivement l’interféron.
    Remarques concernant le bilan hépatique
    On observe souvent un augmentation modérée des phosphatases alcalines et des gGT, celle-ci ne nécessite pas de modification de dose.
    En cas de cytolyse importante survenant sous interféron, il convient de s’assurer de l’absence d’une autre étiologie (hépatite virale, médicamenteuse, localisation secondaire de mélanome, intoxication éthylique) pouvant expliquer ces modifications.
    Voici une fiche d’information sur l’interféron destinée au patient : pdf

    3. « Nouveaux » traitements

    Depuis 2010, l’Onco-Dermatologie vit une pleine mutation. En effet, après des années de résultats assez décevants dans le traitement du mélanome métastatique, depuis 2010, sont apparues des molécules qui ont démontré une réponse chez des sujets atteints de mélanome métastatique.

    Ces nouvelles thérapeutiques s’organisent selon 2 axes :
    • les immunothérapies avec les anti-CTLA-4, anti PD-1(Programmed Death 1) et anti PDL-1
    • les thérapies ciblées, avec principalement les inhibiteurs de la voie des MAP kinases (inhibiteurs de BRAF et MEK)

    Parmi toutes ces molécules, sept ont obtenu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France dans le mélanome métastatique :
    • l’anti CTLA-4, l’ipilimumab,
    • Deux anti PD-1, le nivolumab et le pembrolizumab
    • Deux combinaisons d’inhibiteurs de BRAF et MEK : le vémurafénib et le cobimetinib et le dabrafenib et le trametinib.


    Nous vous proposons un rapide tour d'horizon du traitement du mélanome métastatique à l'heure actuelle

    3. 1 Immunothérapies

    3.1.1 Anti CTLA-4, Ipilimumab

    Mécanisme d’action L'Ipilimumab est un anticorps neutralisant l'action de la molécule CTLA-4. Le CTLA-4 est une molécule qui intervient de façon obligatoire dans le contrôle de certains éléments du système immunitaire en les neutralisant ou en diminuant leur activité. Bloquer par un anticorps le CTLA-4 empêche celui-ci de neutraliser le système immunitaire, et permet à la réaction immunitaire de poursuivre son action, notamment celle visant à la destruction des cellules cancéreuses.
    Administration L’ipilimumab Yervoy® est administré à la dose de 3mg/kg, par perfusion intraveineuse durant 90 minutes, à raison de 4 perfusions de cette molécule à 3 semaines d’intervalle. L’efficacité sur la maladie est évaluée cliniquement et par des examens radiologiques appropriés après plusieurs semaines de traitement. Si la maladie est contrôlée, une surveillance clinique et radiologique est effectuée tous les 3 mois. Dans le cas contraire, le médecin référent discute du traitement approprié dans chaque particulier.
    Effet secondaires Le CTLA-4 étant un régulateur négatif de l’activation lymphocytaire T, son blocage peut engendrer une levée de la protection contre l’auto-immunité et donc des effets secondaires d’origine immunologique. Ces effets secondaires sont majoritairement gastro-intestinaux, cutanés, endocriniens et hépatiques. Les manifestations cutanées sont les plus fréquentes (40-70%), mais le plus souvent de sévérité modérée. Elles consistent essentiellement en un prurit ou un rash maculo-papuleux. L’atteinte gastro-intestinale est une colite qui se manifeste par une diarrhée et des douleurs abdominales. Des hépatites auto-immunes surviennent chez environ 30% des patients et l’atteinte endocrinienne (thyroïdites et hypophysites) est plus rare (1 à 10%). La connaissance de ces effets secondaires d’origine immunologique est essentielle car leur prise en charge doit être rapide et être rapide et effectuée par des médecins informés. La majorité de ces effets secondaires sont résolutifs grâce à l’utilisation d’algorithmes de prise en charge reposant sur un monitoring très attentif et la corticothérapie systémique.

    3.1.2 Anti PD-1

    Les inhibiteurs de PD-1 ont un mode d’action proche de l’anti CTLA-4 et induisent également une activation lymphocytaire T.
    Deux molécules, le nivolumab et le pembrolizumab ont clairement démontré leur efficacité dans le mélanome, avec une efficacité qui supérieure à celle de la chimiothérapie et de l’ipilimumab et avec moins de toxicité par rapport à l’ipilimumab.
    Ces molécules s’administrent par voie intraveineuse selon les schémas suivants :
    • nivolumab Yervoy® 3m/kg tous les 15j
    • pembrolizumab Keytruda® de 2m/kg toutes les 3 semaines

    3.2 Thérapies ciblées

    Des altérations génétiques sur les voies de signalisation cellulaires ont été récemment mises en évidence dans les mélanomes. La principale est la mutation sur la protéine BRAF. Cette mutation entraine une activation de la voie des MAP kinases et environ 50% des mélanomes en sont porteurs.
    Deux inhibiteurs sélectifs de BRAF ont actuellement l’AMM en France : le vémurafénib et le dabrafenib.
    Associer un inhibiteur de MEK à un inhibiteur de B-RAF permet de réduire les mécanismes de résistance induits par les inhibiteurs de B-RAF. En effet, les inhibiteurs de MEK bloquent la voie de MAP kinases en aval de BRAF. L’efficacité de cette combinaison d’un inhibiteur de B-RAF à un inhibiteur de MEK a été clairement démontrée, en effet la combinaison est plus efficace que l’inhibiteur de B-RAF utilisé seul.

    Les 2 associations possibles sont :
    • Anti B-RAF : Dabrafenib Tafinlar®:  2 cp de 75mg (150mg), matin et soir
      + Anti MEK : Trametinib Mekinist®: 1cp de 2 mg par jour
    • Anti B-RAF : Vémurafenib Zelboraf®: 4cp de 240mg (960mg) matin et soir
      + Anti MEK : Cobimetinib Cotellic®: 3cp de 20mg (60mg) par jour de J1 à J21



    Références :
    1. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, et al. Inhibition of mutated activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010; 363: 809-19.
    2. Wolchok JD, Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky J, Thomas L, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010; 11: 155-64.
    3. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011; 364: 2507-16.
    4. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, Weber J, Garbe C, L et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011; 364: 2517-26.
    Dernière modification le 07/11/17 par G. Quéreux
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