Les différents traitements

1. Principales chimiothérapies utilisés dans le traitement du mélanome

Chimiothérapies
Administration 		Principaux effets secondaires
Dacarbazine Déticène® (alkylant)
IVL à l’abri de la lumière 		Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Fotémustine Muphoran® (alkylant , nitroso-urée)
IVL 1 heure 		Myélotoxicité : leucopénie, anémie thrombopénie.
Hépatiques : élévation des transaminases, phosphatases alcalines ou supérieur
Digestifs : vomissements, diarrhées
Cisplatinium Cisplatine® (Alkylant, organoplatine)
IVL 4 heures, entourée d’une hyperhydratation 		Rénaux+++ : insuf. rénale/nécrose tubulaire (importance de l’hyperhydratation)
Digestifs : nausées, vomissements+++
Neurologiques : neuropathie, hypoacousie
Myélotoxicité : leucopénie, anémie thrombopénie.
Carboplatine Paraplatine® (Alkylant)
IVL 		Neurologiques : neuropathie, hypoacousie
Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Vindésine Eldisine® (poison du fuseau, vinca-alcaloïde)
IV 		Neurologiques : neuropathie périphérique ++, iléus paralytique.
Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Bronchospasme
Temozolomide Temodal®
Per os à jeûn 		Digestifs : vomissements, diarrhées
Myélotoxicité : leucopénie, anémie, thrombopénie.
Bléomycine Bléomycine®
IVL 		Fibrose pulmonaire
Réactions hyperthermiques atténuées par la prise d’antihistaminiques
Vincristine Oncovin®
Intratubulaire 		Neurologiques : liés à la dose totale et au rythme d’administration.

2. Interféron alpha : Roféron® ou Introna®

Présentation Seringues pré-remplies ou stylos, à conserver au réfrigérateur (entre +2°C et +8°C).


Administration Voie sous-cutanée par une IDE (ou éventuellement par le patient s’il le souhaite et après avoir été formé).


Effets secondaires Ils sont en général plus importants en début de traitement puis tendent à diminuer spontanément, mais ils sont très variables d’un patient à l’autre.


Les effets secondaires les plus fréquents sont :
  • Syndrome pseudo-grippal : fatigue, fièvre, douleurs articulaires et musculaires, sueurs, tremblements. Ces effets surviennent essentiellement en début de traitement (environ 6 heures après l’injection) et sont très nettement atténués par la prise de paracétamol.
  • fatigue, diminution de l’appétit
  • rougeur ou induration au point d’injection

Plus rarement peuvent survenir :
  • Troubles digestifs : nausées, modification du goût, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée…
  • Troubles cardiovasculaires : hypertension artérielle, troubles du rythme cardiaque et beaucoup plus rarement : insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.
  • Troubles neurologiques et psychiques : vertiges, troubles visuels, perte de mémoire, troubles de l’attention, modification de l’humeur, dépression, idées suicidaires.
  • Altérations du foie
  • Perturbations du sang : anémie (baisse des globules rouges), thrombopénie (baisse des plaquettes), leucopénie (baisse des globules blancs).
  • Troubles sexuels : baisse de la libido, impuissance.
Cette liste n’est pas exhaustive. Pour plus d’information, vous pouvez vous référer à la notice ou au Vidal.

Surveillance biologique préthérapeutique, puis en moyenne tous les 3 mois, (mais plus rapprochée à fortes doses) :NFS, ionogramme, urée , créatinine, SGOT, SGPT, Ph alcalines, gGT. Les « limites » biologiques habituellement fixées sont :

  • Hémoglobine
    		• > 8g/dl
  • Polynucléaires neutrophiles
    		• > 800 / mm3
  • Plaquettes
    		• > 50.000/ mm3
  • Transaminases
    		• < 4 fois Normale
    A partir de ces limites il convient d’arrêter l’interféron jusqu’au retour à la normale, puis d’essayer de reprendre le traitement à la même dose.


    Si l’anomalie biologique est majeure ou récidive à la reprise du traitement, on peut discuter de reprendre l’interféron à une dose inférieure de 50 % . Si malgré cette diminution de dose l’anomalie se reproduit on arrêtera alors définitivement l’interféron.


    Remarques concernant le bilan hépatique
    On observe souvent un augmentation modérée des phosphatases alcalines et des gGT, celle-ci ne nécessite pas de modification de dose.


    En cas de cytolyse importante survenant sous interféron, il convient de s’assurer de l’absence d’une autre étiologie (hépatite virale, médicamenteuse, localisation secondaire de mélanome, intoxication éthylique) pouvant expliquer ces modifications.


    Voici une fiche d’information sur l’interféron destinée au patient : pdf

    3. Ipilimumab

    Mécanisme d’action
    L'Ipilimumab est un anticorps neutralisant l'action de la molécule CTLA-4. Un anticorps est un type de protéine naturellement produit par l’organisme et que le système immunitaire utilise pour identifier et détruire les agents qui ne se trouvent pas normalement dans votre organisme comme les bactéries et les virus. Les anticorps peuvent également être produits en laboratoire pour être utilisés dans le traitement des patients. Il existe désormais plusieurs anticorps approuvés dans le traitement du cancer et d'autres maladies. Le CTLA-4 est une molécule qui intervient de façon obligatoire dans le contrôle de certains éléments du système immunitaire en les neutralisant ou en diminuant leur activité. Bloquer par un anticorps le CTLA-4 pourrait empêcher celui-ci de neutraliser le système immunitaire, et permettre à la réaction immunitaire de poursuivre son action, notamment celle visant à la destruction des cellules cancéreuses.


    Administration
    L’ipilimumab est administré à la dose de 3mg/kg par perfusion intraveineuse durant 90 minutes, à raison de 4 perfusions de cette molécule à 3 semaines d’intervalle. L’efficacité sur la maladie sera évaluée cliniquement et par des examens radiologiques appropriés après 12 semaines et 16 semaines de traitement. Si la maladie est contrôlée, une surveillance clinique et radiologique sera effectuée tous les 3 mois. Dans le cas contraire, votre médecin référent discutera avec vous du traitement approprié dans votre cas particulier.


    Effet secondaires
    L’ipilimumab peut être responsable d’effets secondaires qui surviennent généralement dans les 12 premières semaines. Vous devez donc être étroitement surveillé durant cette période et pouvoir consulter très rapidement dans le centre d’onco-dermatologie où vous êtes pris en charge ou à défaut aux urgences de proximité en informant les médecins que vous êtes traité par ipilimumab. La plupart de ces effets secondaires sont bénins, réversibles et ne nécessitent pas l’arrêt du médicament. Dans d’autres cas, ils nécessitent l’arrêt du traitement et éventuellement l’administration transitoire d’une corticothérapie générale ou d’autres mesures appropriées. Dans tous les cas de figure, la prise en charge doit cependant être rapide et effectuée par des médecins informés.


    Effets secondaires digestifs
    La réaction la plus courante est la diarrhée (30 % des cas). La majorité de ces diarhées sont légères et seule un minorité (8%) sont potentiellement graves. Certains cas de diarrhées ont commencé par être légers puis sont devenus graves. Environ 1 % des patients a eu de la diarrhée ou des complications au niveau de l'estomac/des intestins qui ont nécessité d'enlever une partie de leurs intestins ou ont été fatals. La plupart des autres cas de diarrhée ont été traités avec succès soit en interrompant le traitement par l'Ipilimumab et/ou en administrant un médicament anti-diarrhéique ou des corticoïdes. l'Ipilimumab peut également engendrer des douleurs abdominales ou une constipation.


    Effets secondaires cutanés
    Des éruptions cutanées (rougeurs, boutons) se produisent chez environ 20 % des patients traités par l'Ipilimumab et sont généralement mineures. Moins de 1 % sont des cas sévères. Certains patients ont présenté des démangeaisons seules ou avec une éruption cutanée. Le vitiligo, caractérisé par une décoloration en blanc de la peau, a été observé chez moins de 5 % des patients traités avec l'Ipilimumab. Cet événement risque d'être irréversible et permanent.


    Yeux
    Dans de rares cas, l'Ipilimumab a causé une inflammation dans diverses parties de l'oeil ou des changements de pigmentation (couleur) de la rétine (une fine couche de tissu qui recouvre le fond intérieur de l'oeil). Aucun cas de dommage permanent de l’oeil n'a été enregistré à ce jour, mais ces évènements pourraient éventuellement diminuer la vue, et causer une cécité en l'absence de traitement. Dans de tels cas, il est nécessaire de suivre un traitement pour réduire l'inflammation.


    Glandes endocriniennes
    Environ 2 % des patients traités par l'Ipilimumab ont développé des problèmes graves de fonctionnement d'une glande endocrine (une glande endocrine est un groupe de cellules ou un organe qui sécrète une substance appelée hormone) comme l'hypophyse, la thyroïde ou la glande surrénale. Les symptômes parfois observés chez les patients traités par l'Ipilimumab et associés aux problèmes des glandes endocriniennes sont la fatigue, la désorientation, la perte de poids, l'impuissance et les maux de tête. La plupart de ces symptômes sont contrôlés par un traitement hormonal substitutif ou des corticostéroïdes.


    Articulations
    Rarement l’ipilimumab peut provoquer des douleurs et des gonflements.


    Foie
    Environ 4% des patients ont présenté des évènements secondaires importants au niveau du foie. L'inflammation peut varier de mineure à sévère et, peut mettre en jeu, le pronostic vital du patient.


    Dans de très rares cas, une neuropathie motrice d'origine immunitaire (inflammation des nerfs qui contrôlent les muscles), peut survenir et pourrait mettre en jeu le pronostic vital si elle n'est pas traitée de façon appropriée.


    Autres organes
    Dans de rares cas, des patients traités par l'Ipilimumab ont développé des problèmes affectant plus d'un système organique à la fois tel que hépatiques, rénaux, cardiaques, musculaires, respiratoires et cardiovasculaires (système de l'organisme comprenant le coeur, les vaisseaux sanguins et le sang qui circule dans tout l'organisme).


    [Hodi FS et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. New England Journal of Medicine. Août 2010].
    [Robert C et al. Ipilimumab plus Dacarbazine for Previously Untreated Metastatic Melanoma. New England Journal of Medicine. Juin 2011].

    4. Anti BRAF

    RO5185426 (vemurafenib) 240 mg comprimés pelliculés est un médicament développé dans le traitement du mélanome métastatique. Il s’agit d’une molécule de bas poids moléculaire administrée par voie orale qui inhibe la forme activée de l’enzyme sérine-thréonine kinase BRAF. Le vemurafenib est un inhibiteur sélectif de la forme mutée BRAF V600E qui agit en supprimant la signalisation de la voie RAS-RAF par l’intermédiaire d’une inhibition de l’activité de la protéine BRAF mutée. En juin dernier, le laboratoire Roche avait publié dans le New England Journal of Medicine et présenté au congrès annuel de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) les résultats de l’essai de phase III qui montraient une réduction de 63% du risque de décès et de 74% du risque de progression, avec vemurafenib par rapport à une chimiothérapie, pour le traitement des patients souffrant de mélanome métastatique avec mutations dans BRAF V600 [Chapman PBet al. Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation. New England journal of medicine 2011].


    Les principaux effets secondaires de ce traitement sont cutanés:

    • Rash, photosensibilité
    • Réaction mains pieds
    • Kérato-acanthomes, carcinomes épidermoïdes cutanés

    5. Modalité des traitements

    Monochimiothérapie
    DETICENE® sur 1, 2 ou 5 jours (dose par cure de 400 à 1000mg/ m2 )
    MUPHORAN® 100mg/ m2 J1, J8, J15


    Polychimiothérapie
    Les principales associations de traitements réalisées sont :

    • DETICENE®-CISPLATINE®-INTERFERON
      • DETICENE®
        		• 400 mg/m2 tous les 28j
      • CISPLATINE®
        		• 100 mg/m2 tous les 28j
      • ROFERON®
        		• 9 M/j pendant 1 mois puis 9Mx3/semaine
      Les doses d’interféron peuvent être adaptées.
    • DETICENE®-ELDISINE®-INTERFERON
      • DETICENE®
        		• 400 mg/m2 tous les 28 jours
      • ELDISINE®
        		• 3 mg/m2 tous les 14 jours
      • ROFERON®
        		• 9 M/j pendant 1 mois puis 9Mx3/semaine
      Les doses d’interféron peuvent être adaptées.
    • DETICENE®-MUPHORAN®
      • DETICENE®
        		• 500 mg/m2 J15-J16 puis
        500 mg/m2 /cure d’entretien tous les 28 jours
      • MUPHORAN®
        		• 100 mg/m2 J1,J8 puis
        100 mg/m2par cure d’entretien tous les 28 Jours
      La première cure d’entretien débute à J45
      L’interféron peut être associé en l’absence de métastase cérébrale
    • DETICENE®-INTERFERON
      • DETICENE®
        		• 500 mg/m2, 2 jours de suite tous les 28 jours
        ou 250 mg/m2 pendant 4 jours tous les 28 jours
      • ROFERON®
        		• 9 M/j pendant 1 mois puis 9Mx3/semaine
      Les doses d’interféron peuvent être adaptées.
    • TEMODAL®-INTERFERON
      • TEMODAL®
        		• 200 mg/m2 pendant 5 jours tous les 28 jours
      • ROFERON®
        		• 9 M/j pendant 1 mois puis 9Mx3/semaine
      Les doses d’interféron peuvent être adaptées.
    • DETICENE®-BLEOMYCINE®-VINCRISTINE®-BELUSTINE®: tous les 28 jours
      • DETICENE®
        		• 250 mg/m2 de J1 à J5
      • BLEOMYCINE®
        		• 15 mg à J2 et J5
      • VINCRISTINE®
        		• 1 mg/m2à J1 et J4
      • BELUSTINE®
        		• 80 mg à J1
      Une évaluation de ces traitements a lieu tous les 2 à 3 mois.


    Dernière modification le 16/01/12 par G. Quéreux
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